Neutropenia febril en la era de bacterias multirresistentes

Después de una semana intensa, a causa del exitoso Congreso colombiano de enfermedades infecciosas, realizado en Bogotá, Blog infecto vuelve al aire. El congreso abordó muchos y variados temas, pero como ya es habitual los temas de infección por VIH, VHC, y el fenómeno creciente, ya no de la resistencia sino de la multirresistencia, a los antimicrobianos, fueron los elementos centrales del congreso. Aquí ya hablamos una vez del reto que implica la resistencia que va en aumento y de algunas recomendaciones de la OMS (ver esta entrada) y de como tratar algunas de ellas (ver esta entrada). El uso adecuado de los antibióticos, usándolos de manera juiciosa, prefiriendo los espectros estrechos, las duraciones seguras, cortas y efectivas, siguen siendo una de las principales recomendaciones; sin embargo, esas recomendaciones son extraordinariamente difíciles de seguir en el escenario de la neutropenia febril.

Las guías más recordadas y leídas por todos son las de la IDSA (en especial la actualización de 2002, con una actualización posterior en 2010), y en 2013 finalizó el proceso de revisión y publicación de las guías del Instituto Nacional de Cancerología (aquí el resumen de las recomendaciones, aquí la versión para profesionales de la salud, y aquí la version completa), las cuales procuran aterrizar varias de las recomendaciones a nuestro entorno local y de resistencia (por ejemplo, recomendamos no usar levofloxacina como profilaxis antimicrobiana en neutropenia febril de alto riesgo). Sin embargo, ambas guías terminaron su proceso hace más de 4 años y es claro que existe nueva información que es indispensable tener en cuenta.

Todos sabemos que en los 60's Bodey publicó su artículo central en el que describió como por debajo de 500 neutrófilos se incrementa de forma más que significativa el riesgo de infecciones graves en los pacientes, que esperar al aislamiento microbiológico podía ser ominoso, especialmente si se detectaba una Pseudomonas aeruginosa, con una mortalidad esperada para este caso de más del 60%. Por esta razón, las guías recomiendan el inicio de antibiótico empírico antipseudomónico una vez se documenta fiebre en un paciente neutropénico post-quimioterapia, y de acuerdo a la persistencia de la fiebre se escala la terapia a carbapenémico, y se adiciona antimicótico; el uso de vancomicina cada vez se hace menos liberal y el número de indicaciones para uso empírico han disminuido de manera notable, y sólo en el caso de las infecciones de piel y tejido blando se puede continuar en ausencia de de aislamientos microbiológicos. Aún así, antes del séptimo día el paciente es posible que ya haya estado expuesto a piperacilina tazobactam o cefepime, meropenem, quizá vancomicina, y caspofunfina o anfotericina B, si es que no lo expusimos a levofloxacina previamente. En un paciente sin neutrófilos es decir, un agar enrriquecido humano, esto es aumentarlo a la categoría de agar selectivo, y si es un pablellón de hematología tenemos el caldo de cultivo perfecto para una presión de selección de antimicrobianos muy importante. Y lo más complicado aún: ambas guías recomiendan mantener el antibiótico hasta el fin de la neutropenia, lo cua´l es grave: es una especie de "profilaxis secundaria" con meropenem por periodo indefinido.

Ya no es sorpresa hablar de bacterias multirresistentes en estos escenarios de manera rutinaria; generalmente, los hallazgos de patógenos inusuales o con patrones de resistencia excepcionales son más frecuentes en pacientes con cáncer por muchas razones, pero las rigurossas medidas de control de infecciones sugerían que la presencia regular de estas fuera la excepción, a menos que se tratara de un brote. Sin embargo el panorama cambió y con unos costos preocupantes. En este artículo publicado en Biomédica por el grupo GREICAH se describe el comportamiento de las Klebsiella pneumoniæ productoras de carbapenemasas en el Instituto Nacional de Cancerología y permite ver que la mortalidad relacionada es preocupante: en el total de pacientes se encontró una mortalidad de 64,4% siendo de 74,3% para los infectados y de 30% para los colonizados, que las bacteriemias tuvieron 7 muertes en 8 episodios (4/4 en pacientes hematológicos) y que entre los 61 y los 70 años ¡la mortalidad fue de 91,7%! Adicionalmente, en el periodo de 36 meses retratado en el artículo sólo en 17 meses no hubo casos. El comportamiento posterior no ha variado mucho y será objeto de una nueva publicación pero el mensaje es claro: las enterobacterias resistentes a carbapenémicos llegaron para quedarse y es indispensable tomar medidas para controlarlas, y lo mismo puede decirse de los enterococos resistentes a vancomicina.

Es claro que es indispensable hacer algo: no sólo es indispensable evitar que las medidas de control de infecciones, incluyendo la higiene de manos y el aislamiento protector se relajen sino que hay que ir más allá: es necesario reducir la presión de selección de los antimicrobianos ¿pero cómo? El círculo vicioso está dado para ir en aumento: mayor resistencia local, terapias empíricas más agresivas que llevan a más resistencia local...

Por eso este artículo publicado en 2014 del grupo ECIL (Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia) es tan importante: presenta el resumen de las recomendaciones de las guías europeas para e manejo de neutropenia febril es este escenario de resistencia creciente de la conferencia realizada en ¡2011! Es triste que estas recomendaciones nos lleguen tanto tiempo después. En las primeras páginas hacen una revisión de qué es una bacteria resistente y de los problemas asociados a la elección de la terapia empírica, de los factores de riesgo de gérmenes multirresistentes (véase la Tabla 2) y de la continuación de la terapia en neutropenia febril, que es una de nuestras más grandes dificultades.

Teniendo en cuenta que el artículo es corto, sólo me voy a referir a sus dos puntos más representativos: la elección de la terapia antibiótica y el hasta cuándo. De una manera muy interesante proponen dividir la terapia empírica en dos grupos: escalamiento y desescalamiento. El grupo de escalamiento es el abordaje "de toda la vida": inicie un antipseudomónico (cefepime, pipieracilina tazobactam, cefoperazona sulbactam) y de acuerdo a evolución escale a carbapenémico; sin embrago, no use sólo la fiebre como criterio de escalamiento, tenga además en cuenta el estado general del paciente y los aislamientos, no suba con el termómetro, esa es la propuesta. El grupo de desescalamiento (pegue con todo y luego ajuste) se aplicaría a pacientes con presentaciones complicadas (choque séptico, por ejemplo), infección o colonización previa (esta última en este mismo periodo de hospitalización) por bacterias multirresistentes, o alta incidencia de estas bacterias en estos centros; esto se resume muy bien en la siguiente tabla:

Este esquema es mucho más sensato y deja en claro que en neutropenia febril los pacientes no vienen en talla única. Eso sí, deja varios retos importantes y uno de ellos es establecer el mecanismo de identificación y seguimiento de los pacientes colonizados, así como la periodicidad (una vez al ingreso, a la semana, tres veces por semana, etcétera). Adicionalmente, tener la capacidad de ajustar la terapia antibiótica para pasar de un carbapenémico más colistina más tigeciclina/fosfomicina (para dar un ejemplo) a cefepime, y por qué no, a cefazolina a ampicilina sulbactam.

Porque ese es realidad el otro meollo difícil del asunto: la continuidad de los antibióticos cuando no hay aislamientos ni diagnóstico clínico, o quitar el espectro contra Pseudomonas cuando se identifica otra bacteria. En este aspecto el grupo hace unas recomendaciones "revolucionarias" con las que estoy de acuerdo: suspender los antibióticos de manera más temprana. Los estudios iniciales recomiendan mantener la terapia hasta salir de la neutropenia, con reportes posteriores sugiriendo que dejar por dos días sin fiebre si hay recuperación del conteo de neutrófilos, o siete días sin fiebre en neutropenia persistente. En estas guías muestran unos artículos en niños en los que si su presentación es de bajo riesgoa las 48 horas de tratamiento antibiótico se aleatorizan a parar de una vez en ausencia de infección, o continuar en grupo estándar, con una tasa de recurrencia de la fiebre similar, y sobrevivencia de todos los pacientes; el segundo artículo, de mayor calidad, aleatorizan y controlan dos grupos a las 48 - 120 horas a un grupo con antibiótico oral y el otro con placebo, con igal recurrencia de la fiebre, y todos sobrevivieron. El punto clave es que sólo se eligieron pacientes de bajo riesgo. Sin embargo en un estudio aleatorizado de imipenem cilastatina vs cefepime se consideró que a las 48 horas de deferevescencia sin tener en cuenta el conteo de neutrófilos sin presentar inconvenientes. Otros estudios y series de caso muestran que si se hace y hay recurrencia de la fiebre no hay cambios en la mortalidad de los grupos observados, por lo que esta se puede considerar una conducta segura.

El grupo resume su actuación en este flujograma:

Para no alargar más la entrada, la idea es que si el paciente está estable, y la categoría es fiebre de origen desconocido, la persistencia de la fiebre y el bajo conteo de neutrófilos no son los elementos ideales para decidir el escalamiento de terapia antibiótica, o su continuidad, y que si no encontramos nada la idea es suspender la terapia antibiótica y vigilar la condición clínica, más que escalar terapias y agregar antimicóticos, que por cierto, también pueden usarse de forma más racional, como lo proponen Nucci y Anaissie en este artículo. Si la condición es crítica la historia es otra, y será la evolución del paciente y nuestro juicio clínico, sumado a nuestra epidemiología local la que pueda orientarnos. Pero se abre una luz de esperanza para atuar en neutropenia febril con más cordura y menos miedo.

Follow @jcgomezrincon