Criptococcosis meníngea: Anfotericina B, Fluconazol y no olvide: Sertralina.

La Criptococcosis meníngea (CM) , especialmente en la población VIH, aún conduce a alta morbilidad y mortalidad. A pesar de un enorme progreso en métodos diagnósticos mas rápidos (Antígeno para Criptococo en Sangre y liquido-cefalorraquídeo: LCR) y disponibilidad de antifúngicos efectivos, la mortalidad a 3 meses en meningitis aguda por Criptococcus en el huésped VIH, se acerca a 20%, y sin tratamiento, la CM es virtualmente fatal (100%). Aunque el acceso temprano a terapia antiretroviral altamente efectiva (HAART por sus siglas en ingles) ha disminuido la incidencia de CM, esta complicación infecciosa persiste con una alta tasa de mortalidad y complicaciones en áreas geográficas con limitado acceso al cuidado del huésped VIH[1].

El tratamiento de la meningitis por Criptococcus descansa sobre 4-pilares fundamentales: 1) Rápida instauración de terapia antifúngica. 2) Manejo oportuno de la hipertensión endocraneana (la causa mas frecuente de muerte en esta población) 3) Manejo de otras complicaciones neurológicas (e.g. hidrocefalia) y 4) comienzo oportuno de terapia HAART  asociado a monitoreo cercano de signos de Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmunológica (SIRI).

Las combinaciones de antifúngicos empleados para el manejo de CM distan mucho de ser perfectas.  Anfotericina B (en su forma Deoxicolato o liposomal) en combinación con 5-Fluocitosina es el régimen mas usado en países desarrollados (países con baja incidencia y experiencia limitada en el manejo de CM) en contraste, la combinación Anfotericina B y dosis altas de Fluconazol IV es la combinación mas extensamente usada en África sub-sahariana y en áreas de alta prevalencia de VIH.

Aun con monitoreo clínico y paraclínico estricto, el uso de anfotericina B esta asociado a falla renal aguda, desordenes electrolíticos y reacciones asociadas con su infusión intravenosa. Además, la pobre penetración de Anfotericina B a SNC ha cuestionado su efectividad clínica en la fase de inducción de tratamiento; Fluconazol que goza de gran penetración a SNC, es un agente fungistático, limitando así su uso como monoterapia.

Figure 1: Upper: Indian-ink stain in spinal fluid. Lower: (a) Gross photograph of the brain showing opaque meninges in cryptococcal meningitis; (b) dense lymphomononuclear inflammation over meninges with scattered yeast like fungal organisms. (H and E; ×400); (c) yeast like forms of Cryptococcus highlighted by mucicarmine stain (×400)

Tomado de: http://www.ijpmonline.org/article.asp?issn=0377 4929;year=2011;volume=54;issue=2;spage=344;epage=349;aulast=Uppin

Desde 2012, estudios in-vitro han demostrado actividad antifúngica potente de Sertralina contra aislamientos de Cryptococcus neoformans, el agente etiológico mas frecuente de CM[2]. Sertralina, pertenece a la familia de inhibidores selectivos de la receptación de serotonina (ISRS); fue introducido al mercado en 1991 por Pfizer, para uso en síndrome depresivo mayor, síndrome obsesivo compulsivo, diferentes formas de pánico y fobia social. En 2011, fue el segundo antidepresivo mas formulado en USA con 37 millones de prescripciones y desde 2006 se consigue en forma genérica.

Esta semana en CROI (en ingles: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI)), celebrada en Seattle, USA, el poster # 838 llamó masivamente la atención del publico presente. Este estudio clínico de fase IIb, realizado en Kampala, Uganda entre agosto de 2013-2014, evaluó el efecto de adicionar Sertralina a dosis entre 100-400 mg/día) al tratamiento antifúngico convencional (Anfotericina B + Fluconazol 800 mg/día) en 144 pacientes VIH(+) admitidos con el primer episodio de Criptococcosis meníngea. La concentración sérica de Sertralina fue evaluada en 77 pacientes para evaluar patrones farmacocinéticos y tiempo en alcanzar estado-estable. Asimismo, la sensibilidad in vitro de un subgrupo de aislamientos de C. neoformans se llevo a cabo para determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM90%).

Los resultados fueron mas que sorprendentes. Aquellos pacientes que recibieron alguna dosis de Sertralina negativizaron el cultivo de LCR para Cryptococcus neoformans 28% mas rápido que controles históricos  (p=0.03). Los niveles séricos de Sertralina estuvieron al estado-estable en el día 3 de tratamiento en el 68% de los casos.  La evaluación microbiológica in vitro mostró, una reducción media de 2-veces en la MIC90 con la combinación de  fluconazol y Sertralina (demostrando así sinergia) . La incidencia de SIRI a 12-semanas, a dosis de Sertralina de 200-400mg/día,  fue de 1%.

En conclusión, Sertralina demostró una vez mas, actividad antifúngica consistente en contra de C. neoformans y en el presente estudio clínico, parece alcanzar niveles séricos terapéuticos in vivo. Teniendo en cuenta los pocos efectos adversos asociados al uso agudo y acortado de Sertralina, el bajo costo de esta medicación, su disponibilidad global y su sorprendente acción antifúngica, resulta altamente atractivo incluir este “anti-depresivo” en nuestro esquema antifúngico inicial para CM.

Por supuesto, el impacto clínico del uso de Sertralina sobre la mortalidad y secuelas neurológicas asociadas a CM, debe ser confirmado en estudios clínicos controlados y aleatorizados de fase III. No obstante,  esta tarea no parece para nada sencilla. El principal factor de confusión será el manejo estricto de la hipertensión endocraneana, el cual es de lejos, el factor mas relevante asociado a mortalidad en Criptococcosis meníngea.

Carlos A Gomez MD
@cagomezal

Referencias

1.         Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2010; 50(3): 291-322.

2.         Zhai B, Wu C, Wang L, Sachs MS, Lin X. The antidepressant sertraline provides a promising therapeutic option for neurotropic cryptococcal infections. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(7): 3758-66.