Cuando dos parecen ser mejor que uno: Terapia combinada para tratamiento de Enterobacterias Resistentes a Carbapenémicos (ERC)

La interconsulta: Hombre de 46 años. Séptimo día de hospitalización después de trasplante renal cadavérico. Ahora en UCI, con sepsis severa y hemocultivos positivos para Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos.

La pregunta: ¿Existe algún beneficio en usar terapia antibiótica combinada para el tratamiento de Enterobacterias Resistentes a Carbapenémicos (ERC)?

De entrada existe escepticismo. En pocos escenarios clínicos la terapia antibiótica combinada es claramente superior a monoterapia —se me viene a la cabeza unos ejemplos: el tratamiento anti-tuberculosis o de endocarditis causada por Enterococcus spp. Pero justificar su uso en el tratamiento de ERC: es una ardua tarea. 

Comienzo por decir que desde su aparición en 2001 [1], ERC se han diseminado exitosamente alrededor del mundo, llegando a ser altamente prevalente en ciertas áreas geográficas [2, 3]. Colombia no ha sido la excepción, ver aquí, aquí y aquí. La mortalidad en infecciones severas por ERC se acerca a 50% [4, 5]. 

ERC incluye principalmente Klebsiella pneumoniae, E.coli y Enterobacter spp. Hay 2 vías principales para graduarse de ERC: 1) Expresar una carbapenemasa (enzima que hidroliza carbapenémicos (reconocerás nombres famosos como: KPC, VIM, IMP, NDM-1, OXA-48) y/ó 2) Expresar en alta cantidad, β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) o tipo AMPc + albergar una mutación de porina  que disminuya la penetración de los carbapenémicos al espacio peri-plasmático.

Distribucion de Klebsiella pneumoniae-KPC
Tomado de: Lancet Infectious Diseases 2013; 13(9): 785-96.

No obstante, 15 años después de la aparición del primer reporte de ERC, no hay un ensayo clínico controlado que responda la pregunta anterior. (No se preocupe, solamente 16% de las recomendaciones de las guías de manejo clínico de la Infectious Diseases Society of America-IDSA, están basadas en ensayos clínicos controlados).

Ante la ausencia de ensayos clínicos veamos qué nos dice la evidencia de estudios retrospectivos. Qureshi et al [6] fue el primero en exponer el potencial beneficio de terapia combinada que incluyera un carbapenémico, reportando tasas de mortalidad de 20% (58% con monoterapia), en 41 pacientes bacteriémicos con Klebsiella pneumoniae-KPC (Kp-KPC). Le sobrevinieron muchas más series de casos que confirmaron estos hallazgos incipientes [7], incluso estudios multicéntricos e internacionales que llegaron hasta Clinical Infectious Diseases [8] y mas recientemente, una revisión sistemática que incluyó 20 estudios retrospectivos y casi 1000 pacientes con bacteriemia por ERC [9]. La conclusión ratifica el hecho de que parece haber una beneficio en términos de disminución de mortalidad, asociado a la terapia antibiótica combinada que incluye un agente carbapenémico.

El substrato molecular que explica estos hallazgos clínicos, proviene de estudios de curvas Tiempo-Letalidad Bacteriana. Aplicando este modelo, varios estudios han demostrado verdadera sinergia entre doripenem-colistina en aislamientos de Klebsiella-KPC [10]. Los aislamientos que responden a la combinación carbapenémicos-polimixinas son aquellos que albergan la porina de membrana externa OmpK36  (una porina que se encarga de permitir el paso de carbapenémicos hacia su sitio de acción) intacta. Aquellos clones con mutaciones en la porina —que impiden el paso al sitio de acción— no demuestran sinergia a la combinación doripenem-colistina e interesantemente, exhiben Concentraciones Inhibitoria Mínima (CIM) para carbapenémicos elevadas (CIM>8μg/mL) [11,12].

Hasta aquí muy interesante el modelo in vitro pero, ¿Pueden estos hallazgos ser llevados a un modelo clínico? Pues bien, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (AAC), despidió el año, con su edición online de Dic-2014, con la publicación del grupo de Clancy et al, donde se evaluó el desenlace clínico de 20 pacientes con bacteriemia por Kp-KPC, tratados con la combinación de carbapenemicos y Colistina. El fracaso del tratamiento estuvo asociado a  la presencia de la mutación OmpK36. Después de controlar otras variables clínicas, no hubo ninguna (ni siquiera APACHE-II, trasplante de órgano solido, dosis de colistina etc.) asociada a mortalidad excepto la presencia de la mutación OmpK36. En los 4 pacientes que fallecieron directamente por Kp-KPC, los aislamientos mostraron la presencia de OmpK36 y CIM > 64μg/mL para doripenem. A la espera de más estudios multicentricos que corroboren este hallazgo, podemos concluir que es la mutación de porina, lo que impide el el beneficio bactericida del carbapenémico.

En conclusión, la presencia de la porina condiciona la CIM para carbapenémicos. Valores de CIM >8μg/mL hacen menos probable alcanzar objetivos farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD), incluso a dosis altas y con infusiones extendidas. Sin embargo, en aislamientos ERC con CIM <8μg/mL., parece haber un claro beneficio en mantener el agente carbapenémico en combinación con otro antibiótico activo.

Ahora bien tenga en cuenta lo siguiente:

1. Los estudios de Tiempo-Letalidad Bacteriana tienen limitaciones y no pueden ser generalizados a todos los aislamientos de ERC; hay carencia de estudios en aislamientos ERC con carbapenemasas diferentes a KPC. Estudios de de Tiempo-Letalidad Bacteriana en aislamientos de ERC propios (criollos) serian altamente atractivos. 

2. El entramado molecular detrás de ERC es complejo. Aun con métodos moleculares y de MALDI-TOF que nos informaran el mecanismo de resistencia de nuestras ERC en menos de 24 horas, los resultados con terapia combinada distan mucho de ser óptimos. Necesitamos mejores alternativas de tratamiento.

Mientras se espera la aprobación de Ceftazidime/avibactam en marzo de este año, es necesario aplicar la mejor evidencia disponible: Los estudios retrospectivos y los modelos in vitro por ahora nos sugieren que, y quizás por solo un tiempo mas, dos es mejor que uno. —Especialmente si la CIM para carbapenémicos es <8 μg/mL.

Mi recomendado de la semana:

1. JAMA2015;313(4):398-408. Una muy completa y actualizada revisión sobre el diagnostico y manejo de Clostridium difficile en adultos.

Carlos A Gomez MD

@blog_infecto

Referencias 

1.               Yigit H, Queenan AM, Anderson GJ, et al. Novel carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase, KPC-1, from a carbapenem-resistant strain of Klebsiella pneumoniae. Antimicrobial agents and chemotherapy 2001; 45(4): 1151-61.

2.               Munoz-Price LS, Poirel L, Bonomo RA, et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. The Lancet Infectious Diseases 2013; 13(9): 785-96.

3.               Temkin E, Adler A, Lerner A, Carmeli Y. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: biology, epidemiology, and management. Annals of the New York Academy of Sciences 2014; 1323: 22-42.

4.               Falagas ME, Lourida P, Poulikakos P, Rafailidis PI, Tansarli GS. Antibiotic treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: systematic evaluation of the available evidence. Antimicrobial agents and chemotherapy 2014; 58(2): 654-63.

5.               Robilotti E, Deresinski S. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. F1000prime reports 2014; 6: 80.

6.               Qureshi ZA, Paterson DL, Potoski BA, et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens. Antimicrobial agents and chemotherapy 2012; 56(4): 2108-13.

7.               Daikos GL, Tsaousi S, Tzouvelekis LS, et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems. Antimicrobial agents and chemotherapy 2014; 58(4): 2322-8.

8.               Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2012; 55(7): 943-50.

9.               Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, Souli M, Daikos GL. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2014; 20(9): 862-72.

10.             Jernigan MG, Press EG, Nguyen MH, Clancy CJ, Shields RK. The combination of doripenem and colistin is bactericidal and synergistic against colistin-resistant, carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrobial agents and chemotherapy 2012; 56(6): 3395-8.

11.             Hong JH, Clancy CJ, Cheng S, et al. Characterization of porin expression in Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC)-producing K. pneumoniae identifies isolates most susceptible to the combination of colistin and carbapenems. Antimicrobial agents and chemotherapy 2013; 57(5): 2147-53.

12.             Clancy CJ, Chen L, Hong JH, et al. Mutations of the ompK36 porin gene and promoter impact responses of sequence type 258, KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae strains to doripenem and doripenem-colistin. Antimicrobial agents and chemotherapy 2013; 57(11): 5258-65.