Gracias: The Netherlands por el CAP-START

Muchos de ustedes han estado al frente de la siguiente situación. Su paciente lleva 3 días hospitalizado por Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC), ha recibido β-lactámico (llámese Ampicilina-sulbactam o ceftriaxona u otro) + macrólido (generalmente azitromicina o claritromicina) y a pesar de lo “intenso” que ha sido su búsqueda por el agente etiológico, (digo intenso si ha solicitado: cultivo de esputo inducido, hemocultivos y Antígeno Urinario para neumococo y Legionella) al final, Ud. no ha obtenido el microorganismo causante de NAC.

Sin embargo, todo está listo para enviar su paciente a casa, pero se pregunta lo siguiente: ¿debo continuar un régimen de β-lactámico + macrólido? ¿O puedo simplificar el tratamiento con una fluoroquinolona (FQ) respiratoria (levofloxacina o moxifloxacina)? Pero, ¿alguna vez ha considerado en dar salida al paciente solo con el β-lactámico? ¿Ha caído en “pánico” cuando se plantea NO usar cubrimiento para los llamados microorganismos atípicos (hoy llamados gérmenes intracelulares? (Mycoplasma pneumoniæ, Chlamydophila pneumoniæ, Legionella = organismos que sabemos que existen pero no podemos ver).

En este caso,  tal vez  no es culpa suya haber caído en tal “pánico”. Desde hace mas de 15 años, múltiples guías de manejo de NAC han venido recomendando usar terapia antibiótica que incluya patógenos atípicos en pacientes que requieran hospitalización en servicios hospitalarios diferentes de UCI (CAP-Guidelines2007 y las guías colombianas de marzo de 2013) La evidencia que soporte esta práctica es muy limitada y basada en estudios observacionales [1-3]. El uso indiscriminado de macrólidos y FQ respiratorias en NAC ha llevado a dos hechos indiscutibles: 1) Selección de resistencia a estas dos familias de antibióticos por parte de los patógenos causantes de NAC especialmente S. pneumoniae y 2) El advenimiento de muchos estudios clínicos poblacionales describiendo la asociación entre el uso de macrólidos y FQ respiratorias  con eventos cardiovasculares (arritmias, prolongación intervalo QT y muerte súbita)[4, 5].

De esta manera, es justo replantearse si es necesario incluir el cubrimiento de los llamados gérmenes “atípicos” en la estrategia para tratar NAC.

Pues bien, otra vez los holandeses, nos han dado una lección en el estudio CAP-START; ya los holandeses nos habían demostrado que 3 días de antibiótico para NAC es suficiente comparado con terapias mas prolongadas [6].

El Estudio CAP-START es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado por clústeres y con alternancia de las estrategias de tratamiento; es decir, se asignaron aleatoriamente los hospitales (no los pacientes) para que utilizaran 3 distintas estrategias de tratamiento para NAC rotando el uso de las 3 estrategias durante el periodo de estudio. Así, en los 2 años y medio de duración del estudio (Feb-2011 a Ago-2013), todos los hospitales participantes usaron las 3 distintas estrategias (cada estrategia duraba 4 meses) (ver Fig. S1). Siete hospitales (A-G) participaron colaboraron en este ensayo clínico.

El desenlace primario fue mortalidad total a 90 días. Los secundarios fueron muy concretos: duración de la estancia hospitalaria y ocurrencia de complicaciones. La población a estudio fue aquella con diagnóstico clínico de NAC que requirieran admisión hospitalaria. El tamaño de la muestra fue calculado para detectar un margen de no-inferioridad de 3 % en un intervalo de confianza de 90%.

Las 3 estrategias de tratamiento fueron las siguientes:

·      Monoterapia con β-lactámico: Amoxicilina, Amoxicilina-Clavulanato, Cefalosporina de 3°gen.

·      β-lactámico + Macrólido: Amoxicilina, Amoxicilina-Clavulanato, Cefalosporina de 3°gen en combinación con azitromicina, eritromicina o claritromicina.

·      FQ respiratoria: Moxifloxacina o levofloxacina.

Las definiciones de NAC se ajustaron a parámetros clínicos y radiológicos, y se excluyeron pacientes con factores de riesgo para neumonía asociada al cuidado de la salud y neumonía nosocomial. Se incluyo sólo pacientes que requirieran admisión en el hospital en instancias No-UCI. (Ver tabla 1).

Se incluyeron 2283 pacientes ( 656: Monoterapia con β-lactámico; 739: β-lactámico + Macrólido; 888: FQ respiratoria)

Los resultados nos dicen que, después de ajustar el análisis por intención de tratamiento, adherencia a la estrategia propuesta y adherencia al régimen antibiótico indicado, no existe ninguna diferencia en cuanto al objetivo primario entre los 3 grupos. En cuanto a desenlaces secundarios, no hubo diferencia entre las distintas estrategias de tratamiento.

La tasa de adherencia a cada estrategia fue alrededor del 90%. Sin embargo hubo desviaciones permitidas en el manejo antibiótico individual, a discreción del médico tratante. No obstante, lo importante era probar que la estrategia de monoterapia con β-lactámico en la mayoría de los casos no tuvo una medicación adicional con cubrimiento para atípicos.  De esta manera, la estrategia con β-lactámico como monoterapia, tuvo 67 y 69% menos cubrimiento para atípicos comparado con la estrategia de β-lactámico + macrólido y FQ respiratoria, respectivamente.

Un ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, con el poder estadístico adecuado y conducido con gran responsabilidad, aporta muchísimo mas a la discusión que varios estudios observaciones retrospectivos.

Podemos extraer algunas conclusiones de este estudio:

1.     A pesar de medidas diagnósticas exhaustivas, en mas de 65% de los casos no se logra el aislamiento microbiológico de agente causante de NAC. En la comunidad holandesa, el neumococo es el patógeno más común (16% de los pacientes) y los atípicos fueron menos del 2.1%.

2.     Si no existe una diferencia significativa en la mortalidad, ni en la duración de la estancia hospitalaria, ¿se justifica ofrecer cubrimiento para atípicos cuando últimamente, han surgido muchas preocupaciones asociadas con emergencia de resistencia antibiótica [5] e incremento de eventos cardiovasculares [7, 8]? (Además de las flebitis en pacientes 

La respuesta corta es tal vez NO, y una estrategia de tratamiento para NAC solamente con β-lactámico resulta claramente NO inferior. El reto es determinar sí hay una población de pacientes con NAC que se beneficie de tratamiento con atípicos. Mas allá de pacientes con exacerbación de EPOC o sospecha de Legionellosis, a mí no se me ocurre ninguna; ¿y a ustedes?

Carlos A Gómez MD

@cagomezal

Referencias

1.         Oosterheert JJ, Bonten MJ, Hak E, Schneider MM, Hoepelman IM. How good is the evidence for the recommended empirical antimicrobial treatment of patients hospitalized because of community-acquired pneumonia? A systematic review. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2003; 52(4): 555-63.

2.         Morris AM, Ovens H. Community-acquired pneumonia. The New England journal of medicine 2014; 370(19): 1862.

3.         File TM, Jr., Marrie TJ. Does empiric therapy for atypical pathogens improve outcomes for patients with CAP? Infectious disease clinics of North America 2013; 27(1): 99-114.

4.         Howard PA. Azithromycin-induced proarrhythmia and cardiovascular death. The Annals of pharmacotherapy 2013; 47(11): 1547-51.

5.         Fuller JD, Low DE. A review of Streptococcus pneumoniae infection treatment failures associated with fluoroquinolone resistance. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2005; 41(1): 118-21.

6.         el Moussaoui R, de Borgie CA, van den Broek P, et al. Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study. Bmj 2006; 332(7554): 1355.

7.         Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. The New England journal of medicine 2012; 366(20): 1881-90.

8.         Schembri S, Williamson PA, Short PM, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. Bmj 2013; 346: f1235.